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比较正规的买球软件AMPK 在骨骼肌功能和新陈代谢中的作用

来源:本站    发布时间:2022-11-01 16:05:29
       

骨骼肌具有非凡的适应各种生理条件的能力。AMPK是一种细胞内能量状态传感器,通过微调合成代谢和分解代谢途径来维持能量储存。AMPK作为能量传感器的作用对于显示高度多变的能量转换的组织尤为重要。由于在休息和运动状态之间发生的能量需求的剧烈变化,骨骼肌就是这样一种组织。在这里,我们回顾了骨骼肌中AMPK的复杂调节及其对新陈代谢的影响。我们专注于AMPK在运动和运动恢复过程中在骨骼肌中的作用。我们还解决了运动训练的适应问题,包括骨骼肌可塑性,突出了需要研究的新概念和未来前景。此外,我们讨论了AMPK作为治疗靶点的可能作用以及不同的AMPK激活剂及其在未来药物开发中的潜力。


骨骼肌的一项基本功能是产生机械力以支持身体姿势并促进各种运动。除了在身体运动中的这种作用外,骨骼肌已被证明对调节全身代谢很重要。骨骼肌具有很高的延展性,可以根据包括运动在内的多种生理条件调整其收缩成分和代谢特性。这种适应反映在肌肉大小、纤维类型分布、收缩速度、力量产生和耐力能力的变化上,这是收缩活动的功能需求的结果。这种可塑性可能涉及短期和长期机制,导致蛋白质丰度和活性发生变化。1–3)。这些变化由特定细胞内信号事件的激活和抑制介导,这些信号事件控制参与代谢途径和运动反应基因转录/翻译过程的效应子。响应运动而改变骨骼肌功能的细胞内信号传导机制受肌肉细胞稳态的扰动调节,包括组织灌注、氧张力、氧化还原状态、钙动力学和ATP周转的改变。有证据表明,骨骼肌中的ATP转换可能会因运动而增加100倍以上。在这种情况下保持细胞ATP浓度相当恒定是对细胞的一项重大挑战,并突出了肌肉能量代谢的巨大动态。由于运动期间骨骼肌ATP消耗增加,细胞内AMP浓度可能因腺苷酸激酶反应而积累。这会增加细胞内AMP/ATP和ADP/ATP的比率,从而激活AMPK。这种激酶被认为是细胞内能量状态的中心传感器,通过调节合成代谢和分解代谢途径来维持能量储存,从而确保能量供需之间的平衡。在骨骼肌中,AMPK的急性药理学活化已被证明可促进葡萄糖转运和脂肪酸氧化同时抑制糖原合酶活性和蛋白质合成。此外,AMPK的慢性激活降低了骨骼肌脆性的标志物,并通过刺激线粒体生物合成增强了肌纤维的氧化能力。这些事件是由关键代谢酶的AMPK下游磷酸化以及调节细胞代谢的转录因子引发的,以应对当前和未来的代谢挑战。一些优秀的评论已经检查了AMPK在调节骨骼肌功能和代谢中的作用。因此,本综述探讨了骨骼肌中AMPK的新概念和未来前景,需要通过实验验证和测试。


AMPK结构和表达

AMPK是一种异源三聚体蛋白质复合物,由一个催化亚基和2个调节亚基组成,其中已发现几种亚型。α亚基包含激酶结构域,其活性高度依赖于α-Thr172的可逆磷酸化。β亚基充当结合α和γ亚基的支架,并包含一个糖原结合结构域,该结构域可能将异源三聚体复合物靶向糖原颗粒。γ亚基通过与腺苷核苷酸的直接结合,充当细胞内能量状态的传感器。除了这些完善的功能外,所有3个亚基都包含不同的结构域或翻译后修饰,可以将AMPK定位到不同的亚细胞区室。在α亚基中,发现了一个核输出序列,并且已经提出β亚基的豆蔻酰化促进AMPK易位至核周斑点和线粒体膜。γ亚基异构体的N端延伸不同,这似乎也决定了AMPK的定位。因此,在骨骼肌纤维中,γ1亚型定位于z盘,而γ3亚型存在于细胞核中以及沿z盘和I带,其模式与T小管/肌浆网结构非常相似。64)。AMPK在不同亚细胞位置的功能作用并未受到太多关注,但最近的研究结果表明它可能代表了另一种调节AMPK活性的方式。例如,非特异性AMPK激活剂PT-1似乎只激活小鼠骨骼肌中的γ1复合物,而它在稳定表达3种γ亚型中的每一种的HEK293细胞中没有显示出亚型选择性。因为PT-1通过抑制线粒体呼吸链激活AMPK,这可能表明γ1相关复合物在监测ATP合成中的重要作用,并且含有高度收缩响应的γ3复合物可能作为主要传感器骨骼肌中的ATP消耗。另一方面,先前用于刺激离体骨骼肌的PT-1浓度可能不足以激活含γ3的复合物。来自基于细胞的研究的最新证据还表明,AMPK亚基组成会影响对AMP的敏感性,这可能有助于AMPK异三聚体亚型的特殊功能


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7种不同的AMPK亚基异构体产生12种异源三聚体组合,这些组合似乎以组织特异性方式表达。因此,在人和小鼠的骨骼肌制剂中,已检测到所有亚基异构体,但似乎仅存在一部分可能的异三聚体复合物。在人类骨骼肌中,已经描述了3种不同的复合物,而在小鼠骨骼肌中已经发现了5种复合物。此外,一些AMPK亚基以依赖于纤维类型的方式表达,这可以解释不同肌肉之间复合物的相对分布。目前,与人类骨骼肌相比,为什么小鼠骨骼肌似乎表达两种额外的复合物尚不清楚。基于肌肉特异性AMPKα和AMPKβ双敲除小鼠的发现,在骨骼肌粗样品中检测到的大多数β1相关复合物似乎来自非肌肉组织。这与α1β1γ1复合物是最普遍表达的AMPK复合物的观点是一致的。有趣的是,β1亚基也在人体骨骼肌的样品制备中被检测到,但根据AMPKα2、-α1、-γ1和-γ3的免疫共沉淀的发现,它似乎并不参与稳定的复合物形成或有助于任何可测量的AMPK活动。尽管通常认为所有3个AMPK亚基都必须存在才能形成稳定的复合物,但在细胞模型中已经证明,在没有催化亚基的情况下可以形成稳定的β1γ1复合物。βγ异二聚体复合物的形成是否也发生在成熟骨骼肌中,可以从两种肌肉特异性AMPK双KO小鼠模型中的观察结果得出。因此,在AMPKβ1β2M-KO模型中,显然β2蛋白的表达仅限于肌细胞。有趣的是,在从AMPKαmdKO小鼠模型制备的骨骼肌样品中检测到大量的β2蛋白,这可能表明在成熟骨骼肌中形成稳定的βγ复合物,假设AMPK的单个未结合亚基是降解的目标。这也可以从AMPKβ1β2M-KO小鼠模型中推断出来,该模型在骨骼肌中不表达α2蛋白,表明β亚基对于维持AMPKα肌肉蛋白表达至关重要。总的来说,这些观察结果可能表明AMPK异二聚体存在于骨骼肌组织中,并提高了促进催化亚基与调节复合物结合的调节机制的可能性。或者,有些推测,其他蛋白质可能与调节异二聚体复合物结合,以调节它们的活性或细胞定位。在这种情况下,已在人类激酶组中检测到12种与AMPKα1和AMPKα2相关的蛋白激酶。这些被称为AMPK相关激酶,除了一个例外,它们被上游激酶肝激酶B1激活。尽管与这些激酶的抗原加工标记形式相关的绿色荧光蛋白转运蛋白似乎不结合AMPKβ和γ亚基,但蔗糖非发酵AMPK相关激酶在骨骼肌中被5-氨基-1-β-d-呋喃核糖基-咪唑-4-甲酰胺、收缩和运动,表明SNARK活性的调节与AMPK类似。AMPKβγ亚基是否有可能与SNARK形成异源三聚体复合物,从而促进腺嘌呤核苷酸对其的调节?如果是这样,可以预期AMPKβ缺陷型骨骼肌表现出与AMPKα缺陷型骨骼肌不同的表型。事实上,在骨骼肌中,AMPKαmdKO和AMPKβ1β2M-KO小鼠之间观察到了几种表型差异,包括肌肉质量、ATP水平、线粒体DNA和结构、柠檬酸合酶活性和过氧化物酶体增殖物激活受体γ共激活因子1αmRNA水平。鉴于这些观察,最近有报道称SNARK可能与随着年龄的增长而维持肌肉质量有关。83)。假设SNARK与AMPKβγ亚基的潜在结合诱导SNARK活性增加和/或保护SNARK免于降解,并且SNARK和AMPKβγ之间的关联在AMPKα剥夺的肌肉中增强,这可以解释骨骼中观察到的肌肉质量增加缺乏AMPKα亚基的肌肉。


AMPK和运动表现

鉴于骨骼肌中的AMPK与许多其他参与肌肉收缩和肌肉适应运动的途径有关,因此肌肉AMPK在生理上被运动激活这一事实并不令人惊讶。多年来广泛研究的一个问题是AMPK对肌肉力量发展和运动表现的重要性。因此,大多数具有AMPK不同亚基肌肉缺失的小鼠模型已在运动环境中进行了研究。骨骼肌功能丧失或AMPKα2催化亚基或其首选调节伙伴β2或上游AMPK激酶的KO产生的所有模型都显示出体内减少的表型被迫在跑步机上跑步时的运动表现,而据报道,与WT同窝仔相比,自愿运动期间的表现相似或降低。通常,这些模型中的肌肉显示出糖原含量降低,但在运动或收缩过程中,氧化能力、线粒体含量/功能和脂肪酸氧化指数也降低。这些发现表明,AMPK在发育过程中对于获得正常的代谢能力很重要,因此也可能是正常的运动能力,至少在啮齿动物中是这样。


问题是单独通过遗传或药理学手段激活AMPK或与运动相结合是否会导致运动表现的改善。如果携带激活性PRKAG3突变的小鼠进行一次急性游泳运动,则与对照动物相比,携带者的基因反应更大。然而,这是否会转化为蛋白质/细胞器水平的卓越功能适应和改善运动表现仍然未知。


事实上,在猪的实验中酶活性的差异和相似之处在基线时观察到的激活PRKAG3突变的携带者和非携带者在运动训练后保持不变,这表明慢性升高的AMPK活性不会增强对运动训练的适应。具有详细表型评估的长期运动训练研究可能会为在基因升高的基础AMPK活性背景下进行的运动训练的任何协同适应性反应提供见解。使用各种间接和直接AMPK激动剂的几项药理学研究支持这样一种观点,即AMPK激活足以驱动肌肉适应高糖原含量、糖酵解和氧化能力以及线粒体生物发生。三项研究探讨了这是否也与提高运动表现有关。Narkar等人的研究。证明了4周的AICAR治疗在跑步机跑步期间诱导了运动耐力表型的增加。然而,这项研究没有应用AMPK缺陷动物模型来解决骨骼肌中的AMPK是否确实需要这种适应。马辛科等人。用R419喂食HFD治疗的胰岛素抵抗小鼠6周并观察到跑步机运动能力的改善。


这种作用依赖于骨骼肌中AMPKβ1和β2的表达。同样,Um等人。发现白藜芦醇增加了喂食HFD的WT小鼠的跑步机运动能力,但不增加全身AMPKα2-或AMPKα1-KO小鼠的运动能力。因此,在可能的运动不耐受模型中,骨骼肌中AMPK的药理学激活可提高运动表现。从健康体力活动的角度来看,这是一个很有希望的观察结果。然而,现有数据并没有提供可靠的科学证据证明AMPK激活与代谢健康生物体或训练有素的运动员的运动表现改善相关。另一方面,反驳这一说法的数据也不强。虽然肌肉AMPK的作用尚不清楚,但运动训练联合二甲双胍治疗肥胖的前驱糖尿病受试者和胰岛素抵抗受试者416)以及与老年人白藜芦醇治疗相结合的运动训练据报道,对诸如Vo2peak等因素的适应性反应相似或什至更低。与单独的运动相比,结合运动训练对动物的白藜芦醇治疗显示出更好的适应性。这提供了另一个物种间知识转移有限的例子。基于上述发现和靶向骨骼肌中含β2复合物的直接AMPK激动剂的出现,未来的研究应旨在确定此类激活剂提高两者运动能力的潜力健康和患病模型。


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AMPK自1980年代被确定为能量传感器和细胞代谢的关键调节剂以来引起了极大的兴趣。在骨骼肌中,大量研究强调了AMPK作为细胞信号通路介质的作用,这些信号通路与肌肉功能和新陈代谢有内在联系。尽管这些观察结果与AMPK对健康的肌肉表型至关重要的观点一致,但骨骼肌中缺乏AMPK通常只会导致肌肉/全身表型的轻微改变。简单的解释是冗余机制在AMPK缺陷细胞中发挥作用。然而,另一种观点可能是AMPK在大多数生理情况下是可有可无的,并且仅在严重的能量扰动期间AMPK的作用对细胞功能和生存是否变得重要。在这种情况下,休息/正常条件下的骨骼肌能量转换非常低,能量充电很少受到挑战。显然,我们需要更深入地研究AMPK调节及其在生理学中的作用。


例如,关注不同异源三聚体复合物的调节、它们的特定作用以及它们亚细胞定位的后果的研究将为该领域增加一个新的维度。对异三聚体复合物的差异调节的观察开辟了一条很大程度上未开发的途径,以了解这些复合物的下游效应器及其调节模式。缺乏适当的和异源三聚体选择性AMPK抑制剂/激活剂在很大程度上限制了对AMPK在肌肉代谢中的生理调节作用的研究。新的可诱导敲除/过表达的转基因模型可能为这种探索提供了一种途径。由于肌肉组织占整个体重的40%,因此该组织的一般状况对全身新陈代谢和整体健康很重要。因此,能够专门针对骨骼肌中的AMPK可能会提供一个有吸引力的机会,有必要进一步研究以揭示此类策略的全部潜力。还需要更多的工作来描述AMPK在成熟骨骼肌中的确切作用。


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